Réduire les maladies cardiovasculaires : la piste prometteuse de la lipase hépatique E97G
Dans une étude publiée dans Cardiovascular Research, des scientifiques de l'Institut du Thorax (CNRS/Inserm/Nantes Université/CHU de Nantes) montrent qu’une mutation à gain de fonction d’une enzyme produite par le foie, la lipase hépatique, abaisse fortement la quantité de lipides circulants (cholestérol et triglycérides) dans le sang et réduit l’athérosclérose dans deux modèles de souris dyslipidémiques prédisposées à cette pathologie.
Contexte et défi thérapeutique
En dépit d’un arsenal thérapeutique croissant, les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques restent la première cause de mortalité dans le monde. La réduction de l'hypercholestérolémie reste donc un défi thérapeutique dans certaines situations cliniques. Certains patients à très haut risque de maladies cardiovasculaires demeurent totalement ou partiellement résistants aux meilleurs médicaments actuels.
C'est notamment le cas des personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale à l’état homozygote (HoFH) qui sont dépourvues de récepteurs au LDL (LDLR) fonctionnels. Ces récepteurs jouent un rôle majeur dans l’internalisation du cholestérol circulant et le contrôle de la biosynthèse de cholestérol endogène. Les patients HoFH présentent ainsi des concentrations sanguines très élevées en cholestérol (LDL-Cholestérol) et un développement prématuré et accéléré d’athérosclérose.
Un variant de la lipase hépatique qui change la donne
En étudiant en profondeur une famille atteinte d'hypocholestérolémie combinée, c’est-à-dire des personnes ayant des concentrations très basses des lipoprotéines sanguines (LDL et HDL), les scientifiques ont identifié le premier variant de gain de fonction dans le gène LIPC, codant pour l'enzyme lipase hépatique. Dans sa forme native, cette enzyme exerce une double activité d’hydrolyse des triglycérides et des phospholipides. Le variant LIPC-E97G modifie la conformation structurelle de la lipase hépatique, ce qui entraîne une augmentation spécifique de son activité phospholipase. Conformément au phénotype humain, l’expression virale de la lipase hépatique E97G réduit très fortement les concentrations plasmatiques en LDL-cholestérol et en HDL-cholestérol chez la souris.